IX Международная конференция "Новые технологии в медицине и экологии"

 

КОМПАКТНАЯ УСТАНОВКА ДЛЯ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА

 

д.ф.-м.н. Ю. И. Бельченко1, чл.-корр. РАН Г. И. Димов1, О. Е. Кононов2, д.ф.-м.н. В. Н. Кононов2, д.т.н. Н. К. Куксанов1, к.т.н. Г. С. Крайнов1, чл.-корр. РАМН Ю. С. Мардынский3, д.ф.-м.н. Р. А. Салимов1, д.ф.-м.н. Г. И. Сильвестров1, академик РАН А. Н. Скринский1, к.т.н.  Г. Г. Смирнов4, к.м.н. А. С. Сысоев3, к.ф.-м.н. С. Ю. Таскаев1, к.т.н. В. В. Широков1

1Институт ядерной физики, пр. Лаврентьева 11, 630090 Новосибирск, Россия, taskaev@inp.nsk.su

2Физико-энергетический институт , пл. Бондаренко 1, 249020 Обнинск, Калужская обл., Россия

3Медицинский радиологический научный центр, ул. Королева 4, 249020 Обнинск, Калужская обл., Россия

4Институт технической физики, п.я. 245, 456770 Снежинск, Челябинская обл., Россия

 

Концепция нейтронозахватной терапии рака была предложена в 1936 году [1], спустя 4 года после открытия нейтрона. Е╦ физический принцип прост и элегантен. Раствор, содержащий стабильный изотоп бора, вводится в кровь человека и через некоторое время бор сорбируется в клетках. Затем опухоль облучается потоком эпитепловых нейтронов. В результате поглощения нейтрона стабильным изотопом 10В происходит ядерная реакция, и образующиеся энергетичные a-частица и ион 7Li быстро тормозятся на длине размера клетки и выделяют энергию ~2,3 МэВ в пределах именно той клетки, которая содержала ядро бора, что приводит к е╦ поражению. Т.о., если обеспечить более высокую концентрацию 10В в раковой клетке по сравнению со здоровой, то бор-нейтронозахватная терапия позволит осуществить избирательное поражение клеток злокачественных опухолей.

В 1951 году было впервые продемонстрировано, что определенные соединения с бором позволяют получить более высокую концентрацию бора в клетках раковой опухоли по сравнению со здоровой клеткой. В течение 1950-х и в начале 1960-х гг. в Брукхевене и Массачусетсе на специально построенных медицинских реакторах были проведены первые клинические испытания. Эти испытания, к сожалению, не продемонстрировали терапевтическую эффективность данного метода и были прекращены. Причина, как выяснилось впоследствии, заключалась в низкой концентрации бора. Дело в том, что нейтроны также упруго рассеиваются и поглощаются ядрами азота и водорода. Поглощение приводит к ядерным реакциям 14N(n,p)14C, 1H(n,g)2H и появлению ядер отдачи и g-квантов. Хотя сечения взаимодействия нейтронов с водородом и азотом на несколько порядков меньше сечения поглощения нейтрона изотопом 10В, но водород и азот присутствуют в такой большой концентрации, что это дополнительное неизбирательное "фоновое" облучение протонами отдачи и g-квантами вносило значительный вклад в поглощенную дозу.

Несмотря на неудачу, японский нейрохирург Хатанака, который участвовал в клинических испытаниях в Массачусетсе, вернувшись в Японию в 1968 году продолжил развитие этой методики. Он трепанировал череп, на открытом мозгу проводил хирургическую операцию, а затем облучал опухоль пучком очень медленных нейтронов с энергией ниже комнатной температуры. Такой методикой несколько групп в Японии на различных реакторах пролечили более 200 пациентов с очень обнадеживающими результатами.

Параллельно большой прогресс был достигнут в синтезировании содержащих изотоп 10B фармпрепаратов. Получены препараты, которые создают концентрацию изотопа 10B в опухолевой ткани до 40 мкг/г, что в 3,5 раза больше, чем в здоровой ткани. Такая концентрация позволяет сделать вклад фонового облучения приемлемо малым и действительно обеспечить возможность избирательного поражения раковой опухоли. Ведутся дальнейшие исследования по улучшению препаратов.

Все это привело к тому, что в 1994 году возобновилось лечение пациентов с глиобластомой мозга на реакторах в Брукхевене и Массачусетсе. В 1997 году клинические испытания начались в Голландии, в 1999 году ≈ в Финляндии. Сейчас к этим работам подключились в Англии, Австралии, Аргентине, Италии, Германии, Швеции, в Обнинске. Очень обнадеживающие результаты получены также при терапии мелономы. В стадии изучения находится бор нейтронозахватная терапия рака полости рта, рака щитовидной железы и неонкологическое применение ≈ лечение ревматического артрита.

Целесообразность развития технологии нейтрон-захватной терапии обусловлена тем, что она ориентирована на лечение таких видов злокачественных опухолей, которые практически не поддаются никаким другим методам, ≈ глиобластомы мозга и метастазы мелономы. Так ежегодно примерно 1 человек из каждых 20000 поражаются глиобластомой мозга. Исход всегда фатальный и обычно наступает через полгода. Хирургия или традиционная радиотерапия не останавливает распространение опухоли по всему мозгу и позволяет разве что продлить жизнь на год. Прогресс бор нейтронозахватной терапии в клинических испытаниях на реакторах и потенциальная востребованность привели к интенсивному обсуждению вопроса разработки и создания нейтронного источника на основе компактного и недорогого ускорителя, которым можно было бы оснастить практически каждую онкологическую клинику.

 

Предлагаемый комплекс

Предлагается основанный на ускорителе источник нейтронов для проведения нейтронозахватной терапии в условиях онкологической клиники. Суть предложения состоит в следующем [2]. Пучок отрицательных ионов водорода инжектируется в электростатический ускоритель-тандем с вакуумной изоляцией и после перезарядки отрицательного иона водорода в протон в перезарядной мишени на выходе из тандема формируется протонный пучок, ускоренный до удвоенного напряжения высоковольтного электрода. При сбросе протонного пучка на литиевую мишень в результате пороговой реакции 7Li(p,n)7Be генерируется поток нейтронов.

В обычно рассматриваемом режиме работы при энергии протонов 2,5 МэВ образующиеся нейтроны имеют широкий спектр энергий с максимумом при 790 кэВ. Пригодный для бор нейтронозахватной терапии нейтронный пучок формируется с помощью замедлителей, коллиматоров и отражателей. Пациент обычно размещается на расстоянии не менее 1 метра от мишени после защиты.

Наиболее привлекательный режим генерации нейтронов реализуется при энергии протонов 1,9 МэВ, что на 20 кэВ выше порога реакции. В этом случае рожденные нейтроны имеют необходимую для БНЗТ низкую энергию ~30 кэВ, направлены впер╦д и могут быть прямо использованы для терапии. Из-за очень быстрого роста сечения вблизи порога, что является особенностью этой реакции, и из-за ярко выраженной направленности вперед поток вперед прямоиспользуемых эпитепловых нейтронов всего на порядок меньше потока нейтронов вперед, рожденных при энергии протонов 2,5 МэВ и имеющих широкий спектр энергий. Возможность размещения пациента на расстоянии 10 см от мишени значительно повышает плотность потока нейтронов или снижает требование на ток. Для использования в клинике требуется протонный пучок током в десятки миллиампер.

В 1998 году предложение было рассмотрено на Президиуме Академии Медицинских Наук, поддержано, включено в межведомственную программу "Создание прогрессивных методов лечения больных злокачественными новообразованиями с использованием нейтронной и нейтрон-захватной лучевой терапии на базе реакторов и ускорителей" и рекомендовано к финансированию.

Осенью 1999 года предложение было одобрено Советом Управляющих Международного Научно-Технического Центра и принято к финансированию. Целью проекта является разработка концептуального проекта основанного на ускорителе источника нейтронов для нейтронозахватной терапии и терапии быстрыми нейтронами в условиях онкологической клиники, пригодного для коммерческого использования.

 

Текущее состояние

На имеющемся стенде на макете поверхностно-плазменного источника отрицательных ионов с пеннинговской геометрией электродов получен стационарный пучок ионов Н током 5 мА с требуемым эмиттансом [3]. Параллельно разрабатывается тандемный поверхностно-плазменный источник ионов Н. Закончена разработка рабочих чертежей генератора плазмы с мультипольными магнитными стенками.

Проводится численное моделирование транспортировки пучка отрицательных ионов водорода Нот источника до перезарядной мишени в электрических и магнитных полях с учетом теплового разброса поперечных скоростей ионов, неоднородного распределения плотности тока и влияния пространственного заряда с целью создания оптимального оптического тракта, минимально чувствительного к степени компенсации пространственного заряда и обеспечивающего проводку пучка с минимальными потерями. Определено, что транспортировка может быть обеспечена как электростатическими тормозящими линзами так и магнитными. Численно проведен пучок через сильную линзу на входе в тандем. Также предложен "мягкий" ввод в тандем, реализуемый более плавным нарастанием напряженности электрического с пирсовской геометрией электродов.

Подробно рассмотрены различные варианты перезарядной мишени [4]. Определены следующие мишени, пригодные для использования и реализации:

1. Аргоновая газовая мишень с внешней откачкой. Эта мишень привлекательна отсутствием эффектов диссоциации, но требует обеспечить проводку пучка диаметром менее 10 мм на длине более 400 мм.

2. Аргоновая газовая мишень с дифференциальной откачкой турбомолекулярным насосом внутри высоковольтного электрода и с рециркуляцией. Позволяет ослабить требование на проводку пучка и улучшить газовые условия.

3. Мишень с криогенной откачкой азотной ловушкой внутри высоковольтного электрода. Также позволяет ослабить требование на проводку пучка, но ее использование сопровождается эффектами, требующими экспериментальной проверки.

На модернизированном имеющемся 1 МэВ ускорителе-тандеме ведутся эксперименты по изучению высоковольтной прочности вакуумных зазоров с электродами большой площади. Результаты первых экспериментов показали, что пробои вакуумных промежутков наступают при напряженности электрического поля выше 40 кВ/см, идут с частотой, например при 70 кВ/см, раз в час и, что наиболее важно, выделяющаяся в результате пробоя запасенная энергия 10 Дж не приводит к детренировке 4,5 см вакуумного промежутка. Планируется проведение экспериментов с запасенной энергией 20 Дж, эксперименты по инжекции импульсного пучка Н и эксперименты с перезарядной мишенью.

Началось проектирование 2,5 МэВ ускорителя-тандема и его изготовление [5]. Определены габариты ускорителя. Напряженность электрического поля в ускоряющем зазоре составляет 32 кВ/см. Энергия, запасенная в отдельных вакуумных зазорах, менее 20 Дж. Определено, что при пробое источника высокого напряжения по полному напряжению или при пробое одного из вакуумных промежутков перенапряжения на остальных зазорах и изоляторах вполне допустимы. Поэтому устанавливать компенсирующий емкостный делитель из высоковольтных конденсаторов, отличающиеся низкой надежностью, нет необходимости, что существенно повышает надежность тандема. Сконструирован проходной изолятор и начато его изготовление. Найдено решение подачи жидкого азота в высоковольтный электрод для криогенной ловушки. Найдено решение съема до 5 кВт тепловой мощности из высоковольтного электрода. Изготовлены стеклянные изоляторы и электроды вакуумной части проходного изолятора. Для сооружение ускорителя выделен 3-х уровневый защищенный зал с необходимой инфраструктурой и подсобными помещениями. Начат монтаж секционированного выпрямителя ≈ источника напряжения 1,25 МВ.

Изготовлен первый образец нейтронообразующей мишени с жидкометаллическим охлаждением [6]. Мишень представляет собой стальной диск диаметром 5 см с каналами интенсивного охлаждения жидкометаллическим теплоносителем, с приваренной диффузионной сваркой молибденовой фольгой, на которую наносится слой лития толщиной несколько микрон. Изготовлен теплообменник с водяным охлаждением, рассчитанный на отвод мощности в несколько десятков киловатт, и насос для прокачки жидкометаллического теплоносителя. Создана вакуумная установка для отработки технологии напыления лития. Проведены первые эксперименты по напылению литиевого слоя на керамическую пластинку.

Другой вариант нейтронообразующей мишени для работы с пучком протонов энергией 2,5 МэВ ≈ струйная литиевая мишень на толщине которой протоны сбрасывают энергию с 2,5 МэВ до порога, 1,88 МэВ. Далее пучок сканируется по большой поверхности поглотителя с простой системой водяного охлаждения. Для терапии используется ортогональные нейтронные пучки с более мягким спектром, чем пучки вперед. Создан вакуумный стенд для исследования формирования литиевых струй. Изготовлено устройство с соплом шириной 15 мм и толщиной 100 мкм. Проведено исследование формирования водяных струй со скоростью вытекания из сопла до 15 м/с. Основная проблема состоит во взаимодействии тонкой струи с мощным протонным пучком.

Ведутся расчеты пространственно-энергетического распределения нейтронов источника и сопутствующего g , пространственного распределения поглощенной дозы и оптимизация физической защиты.

В Обнинске приступили к исследованиям по накоплению введенного бора и к облучению под пучком.

 

Заключение

В настоящее время в рамках реализации проекта основанного на ускорителе источника нейтронов для БНЗТ ведутся работы по источнику отрицательных ионов водорода, по оптимизации тракта, по перезарядной мишени, по ускорителю-тандему, по нейтронообразующей мишени. Предполагается, что к середине 2002 года будет представлен концептуальный проект оптимального источника нейтронов для БНЗТ и создан ускоритель-тандем на полное напряжение. Предполагается продолжение работ по созданию источника нейтронов на основе созданного ускорителя.

 

[1] G. L. Locher, Biological Effects and Therapeutic Possibilities of Neutrons, Am. J. Roentgenol. Radium Ther. 36 (1936) 1.

[2] B. Bayanov et al. Accelerator based neutron source for the neutron-capture and fast neutron therapy at hospital. Nucl. Inst. And Meth. In Phys. Res. A 413/2-3 (1998) 397-426.

[3] Ю. И. Бельченко, Е. В. Григорьев. Прототип стационарного источника отрицательных ионов водорода для применения в медицине. Тезисы докладов XXVIII Звенигородской конференции по физике плазмы и УТС. Звенигород, 19-23 февраля 2001, 167.

[4] Г. Е. Деревянкин и др. Перезарядная мишень 40 мА 2 МэВ ускорителя-тандема. Препринт ИЯФ 2001-23. Новосибирск. 2001.

[5] B. Bayanov et al, High-current electrostatic accelerator-tandem for the neutron therapy facility. Proc. 9th Intern. Symp. on Neutron Capture Therapy for Cancer, October 2-6, 2000, Osaka, Japan, p. 251.

[6] V. Belov et al, Neutron producing target for neutron capture therapy. Proc. 9th Intern. Symp. on Neutron Capture Therapy for Cancer, October 2-6, 2000, Osaka, Japan, p. 253.